COVID-19: Bilinenler, Bilinmeyenler ve Sorular

Stuart Weston, Matthew B. Friedman

2019'un sonuna kadar insanlarda hastalığa neden olduğu bilinen altı koronavirüs tespit edilmiştir. Bunlardan dördü, soğuk algınlığından biraz daha fazlasıyla sonuçlanmakta ve dünya çapında endemiktir. İnsan koronavirüsü (hCoV) -229E, hCoV-HKU1, hCoV-NL63 ve hCoV-OC43 olarak bilinen virüsler, küresel halk sağlığı düzeyinde çok az endişe kaynağıdır. Ancak diğer ikisi daha yaygın endişelere neden olmuştur. 2002'de insan popülasyonunda şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü (SARS-CoV) ortaya çıkmıştır. Birkaç ay içinde, Çin'in Guangdong eyaletindeki bir insanı enfekte etmek için bir palmiye misketi yoluyla bulaşan bir yarasadan gelen bu virüs, 8.000'den fazla insanı enfekte ederek yaklaşık % 10'unu öldürdü. 2003 yılında SARS-CoV enfeksiyonları durdu ve o zamandan beri virüs görülmedi. Orta Doğu solunum sendromu korona virüsü (MERS-CoV) olarak bilinen ikinci bir salgın koronavirüs 2012'de ortaya çıktı. SARS-CoV salgını gibi, MERS-CoV de zatürree olan bir hastayla başladı ve zoonotik bir olaydan geldi (bu sefer bir yarasadan bir insana). Bununla birlikte, MERS-CoV, SARS-CoV'den çok daha sınırlı insandan insana bulaşma göstermiştir. 2012'den bu yana, çoğunlukla Orta Doğu bölgelerinde sınırlı olan yaklaşık 2.500 MERS-CoV vakası olmuştur. MERS-CoV için vaka sayıları düşük olsa da, yaklaşık % 35'lik yüksek bir ölüm vaka oranı vardır ve bu virüsü en ölümcül insan patojenlerinden biri yapmaktadır. İnsanları enfekte eden koronavirüslerin hepsinin solunum yolu iletimi olduğu görülmekte ve bu da onları pandemik potansiyele sahip patojenler haline getirmektedir. 2019'un sonunda, küresel çapta hızla yayılan ve SARS-CoV veya MERS-CoV düzeyinde olmasa da, endemik koronavirüslerden daha yüksek derecede ölümcül olan yeni bir insan koronavirüsünün ortaya çıktığı görüldü. Virüs başlangıçta 2019-nCoV olarak adlandırıldı, ancak şimdi SARS-CoV-2 olarak adlandırılıyor ve COVID-19 hastalığına (koronavirüs hastalığı 2019) neden oluyor.

İlk COVID-19 vakası, Çin'in Hubei Eyaleti, Wuhan Şehrindeki zatürreye yakalanan hastanın bir sonucu olarak 31 Aralık 2019'da Çinli yetkililer tarafından DSÖ'ye bildirildi. Sonraki günlerde, daha fazla hastanın aynı hastalığa yakalandığından şüphelenildi ve 9 Ocak'a kadar yeni bir koronavirüs tespit edildi ve dizi kısa bir süre sonra çevrimiçi olarak yayınlandı. SARS-CoV-2'nin ortaya çıkmasından bu yana geçen 2 ay, bir virüsün yayılabileceği ve hangi bilimin gelişebileceği hızlı temposunu gösterdi. İlk gecikme aşamasından sonra, COVID-19 vakaları yakından üstel bir eğri izledi. Vakaların büyük çoğunluğu, hala Çin anakarasından gelmektedir. Bununla birlikte, 100'den fazla başka ülke vaka bildirdi. Çin dışındaki çoğu vaka o ülkeye seyahatle ilişkilendirilmiştir, ancak artık seyahat geçmişi olmadan daha fazla vaka kümesi tespit edilmektedir. Bu makalede, virüs hakkında daha önce öğrenilenleri ve ardından bu yeni koronavirüs için 10 önemli soru ve çalışma yönünü özetleyeceğiz.

SARS-CoV-2 virolojisi.

Yeni virüs, Coronaviridae (Coronaviridae) ailesindedir ve bu nedenle bu ailenin ortak özelliklerini paylaşır. Koronavirüsler büyük (yaklaşık 30-kb) tek sarmallı, pozitif duyarlı RNA genomlarına sahiptir. COVID-19 salgınının gelişme hızına dayanarak, SARS-CoV-2 insan popülasyonunda kolayca yayılıyor gibi görünüyor. Pek çok sağlık çalışanı enfekte oldu ve her geçen gün daha fazla vaka kümesi tespit ediliyor. Virüsün üreme sayısının (R0) şu anda 3 civarında olduğu düşünülmektedir, bu da solunum damlacıkları ve potansiyel olarak fekal-oral yol gibi görünen sürekli insandan insana bulaşma potansiyelini düşündürmektedir.

Genel koronavirüs biyolojisi anlayışımızdan ve SARS-CoV-2 ile ilgili bazı erken çalışmalardan çok şey öğrenilebilirken, burada hala açık sorular 10 madde olarak aşağıda özetlenmiştir.

(i) Hayvan rezervuarı / ara konakçı nedir?

RaTG13- 2013 olarak adlandırılan yarasa virüsü, SARS-CoV-2 (3) ile % 96 özdeşliğe sahiptir ve ortak bir ataya güçlü bir şekilde işaret eder ve yeni insan patojeninin yarasalarda ortaya çıktığını düşündürür. Zoonozların ilk ne zaman ortaya çıktığı ilginç bir soru olmaya devam ediyor. Hem SARS-CoV hem de MERS-CoV ayrıca yarasalarda bulunan virüslerle ortak soylara sahiptir. Bu virüslerin her ikisi de insanlara bulaşmak için bir ara konağa sahipti, bunlar sırasıyla SARS- ve MERS-CoV için hurma misketleri ve develerdi. Pangolinlerin SARS-CoV-2 için ara konakçı olabileceğine dair bir öneri var, ancak bu belirlenmeyi bekliyor. Ara konağı bilmek, SARS-CoV-2'nin nasıl bir insan virüsü haline geldiğini ve daha fazla yayılma olayını potansiyel olarak nasıl azaltacağını anlamak için önemli bir adımdır. MERS-CoV'nin tek hörgüçlü develer aracılığıyla insanlara bulaştığını bilmek, deve aşısının geliştirilmesine, insanlara yayılmayı potansiyel olarak sınırlandırmasına izin verdi. Hayvan konakçılarda yeni aşıların onaylanması insanlara göre çok daha kolaydır. Dahası, ara konağın bilinmesi, hayvanla insan temasını sınırlandırmak için önlemler alınmasına izin verir (örneğin, bu hayvanlardan açık gıda pazarlarında et satmamak), bu da gelecekteki yayılma olaylarının olasılığını azaltmaya yardımcı olabilir.

Bununla birlikte, SARS-CoV-2'nin yayılması çok geniş olduğundan, bu önlemlerin insanlarda COVID-19 vakalarını sınırlamada etkili olup olmayacağı olası değildir.

(ii) Gerçek vaka sayısı (hafif semptomlar / asemptomatik taşıyıcılar) ve ölümcüllük nedir? COVID-19 salgınının erken aşamalarından bu yana, ölüm vaka oranı yaklaşık % 2 ila% 4 olmuştur. Bu, sırasıyla yaklaşık %10 ve%35 olan SARS ve MERS için görülenlerden çok daha düşük bir ölüm vaka oranıdır. Bununla birlikte, ölüm vaka oranı artışını görebilen COVID-19'un bir sonucu olarak birçok kişi hastanelerde ağır koşullarda kalmaktadır. Bununla birlikte, insan popülasyonundaki gerçek hastalık yükü şu anda bilinmemektedir. Yaklaşık 44.000 Çinli hasta hakkındaki yakın tarihli bir rapor, %81'inin sadece hafif semptomlar geliştirdiğini, % 14'ünün şiddetli semptomlar geliştirdiğini ve % 5'inin kritik olarak hastalandığını gösterdi. Bazı çalışmalar, SARS-CoV-2 için test edilecek kadar şiddetli semptomları olan kişilerde bile, yine de hafif semptomlar olabileceğini ve bu da diğer birçok insanın test gerektirmeyecek kadar hafif semptomlara sahip olduğunu öne sürüyor. Bu, gerçek vaka sayısını çok daha fazla artıracak ve buna bağlı olarak ölüm vaka oranını daha düşük hale getirecektir. İlk tahminler, gerçek vaka sayısının bildirilenden 10 kat daha fazla olabileceğini öne sürdü.

İnsan popülasyonunda gerçek hastalık yükünün belirlenmesi zaman alacak ve geriye dönük serolojik araştırma gerektirecektir ve mevcut hastalık salgınının kontrol edilmesiyle ilgili ikincil bir husustur. Ancak, ileriye dönük olarak belirlenmesi gereken ilginç bir soru olmaya devam etmektedir.

(iii) Hangi komorbiditeler şiddetli hastalık sonucu ile ilişkilidir ve bunlar viral patogenezi nasıl etkiler?

Daha fazla COVID-19 vakası ortaya çıktıkça, en ciddi vakaların ve ölüm oranlarının altta yatan sağlık koşullarıyla ilişkili olduğu ortaya çıkıyor. En sık eşlik eden eşlik eden hastalıklar akciğer hastalığı, diyabet ve yaşlılıktır. Bu komorbiditelerin viral patogenezi nasıl etkilediğine dair ilginç sorular araştırmaya açıktır. Daha şiddetli SARS vakaları da yaşla ilişkilendirildi ve farelerde yapılan çalışma bunu gösterdi. Şiddetli MERS, diyabet ve diğer altta yatan sağlık durumları ile ilişkilidir ve yine, farelerde yapılan çalışmalar, diyabetin enfeksiyona karşı bağışıklık tepkisini etkileyerek artan patogeneze yol açabileceğini göstermiştir.

SARS-CoV-2 enfeksiyonunun benzer şekilde etkilenip etkilenmediğini görmek ilginç olacaktır.

(iv) SARS-CoV-2'nin yayılması kontrol altına alınabilir mi / virüs insan popülasyonunda devam edecek mi?

Yedi insan koronavirüsünden dördü dünya çapında endemiktir ancak soğuk algınlığından biraz daha fazlasına neden olur. Şu anda SARS-CoV-2, bir pandemi olarak kabul edilme potansiyeline sahip küresel bir salgındır. Bir senaryoda, bu salgın kontrol altına alınabilir ve virüs, SARS-CoV gibi bir daha asla görülmeyebilir. Alternatif olarak, virüs, influenza ve diğer insan koronavirüsleri gibi mevsimsellikle endemik bir virüs haline gelebilir.

Ancak, SARS-CoV-2 yayılmasının değişen hava koşullarından etkilenip etkilenmeyeceğini bilmek için henüz çok erkendir. Neredeyse tüm COVID-19 vakaları kış mevsimi olan Çin'de görülmüştür; İnfluenzada görüldüğü gibi Kuzey Yarımküre'de sıcaklıklar arttıkça vakaların azalıp azalmayacağı ise göreceğiz.

(v) Araştırma için hangi in vitro ve in vivo sistemler kullanılabilir?

SARS-CoV-2 enfeksiyonunu anlamak için çok önemli bir soru, çalışma için hangi sistemlerin kullanılabileceğidir. SARS-CoV-2 üzerine yapılan ilk çalışmalar, SARS-CoV'ye benzer şekilde, virüs için hücresel reseptörün ACE2 olduğunu belirledi. Bu bilgi, belirli in vitro hücre hatlarının yeni virüsle enfeksiyona karşı duyarlılığının anlaşılmasına yardımcı olur. Olasılık, hücrelerin SARS-CoV büyümesine izin vermemesi durumunda, muhtemelen SARS-CoV-2'nin büyümesini desteklemeyecekleridir. Dünya çapında daha fazla laboratuvar yeni virüsü araştırmaya başladıkça, permisif hücre hatlarının daha iyi anlaşılması, terapötik seçenekleri test etmek ve SARS-CoV-2 virolojisinin temel yönlerini daha iyi anlamak için önemli bir adım geliştirilecektir. Yeni insan koronavirüsü üzerine laboratuar temelli araştırmanın daha zorlu yönü, küçük hayvan modelleri geliştirmek olacaktır. Reseptör kullanımı üzerine yapılan ilk araştırmalar, virüsün fare ACE2 eksprese eden hücreleri enfekte edemediğini ve dolayısıyla bir fare modelini potansiyel olarak zorlaştırdığını göstermektedir.

Adenovirüs kullanılarak fare akciğerlerinde insan ACE2 ekspresyonunun veya SARS-CoV-2'nin fare adaptasyonunun SARS-CoV için yapıldığı gibi uygun modeller geliştirip geliştiremeyeceği acil bir sorudur. Diğer küçük hayvan modellerinin kullanılıp kullanılamayacağı da araştırılmalıdır. Bu modeller, terapötik adayların ve aşı stratejilerinin kapsamlı bir şekilde test edilmesi ve hastalığın patolojisinin anlaşılması için gerekli olacaktır.

(vi) Terapötik seçenekler bulabilir miyiz?

Salgının vaka sayısı ve ölü sayısı artmaya devam ettikçe, COVID-19 için tedavi seçeneklerini belirlemek zorunlu hale geliyor. In vitro ve in vivo sistemler kurulduktan sonra, bu testler devam edebilir. İlacın yeniden kullanılması, yeni tedavi seçeneklerinin hızlı bir şekilde geliştirilmesi için en iyi strateji olabilir. Test edilen yeni bir terapötik, klorokin ile kombinasyon halinde in vitro SARS-CoV-2 büyümesini inhibe ettiği bulunan remdesivir’dir. Yakın zamanda NIH tarafından remdesivir'in insanlarda 3. faz klinik denemelere gireceği açıklandı. Klorokin de Çin'deki hastalarda etkili olduğu bildirilmiştir.

Lopinavir ve ritonavir kombinasyonu da Çin'deki insan COVID-19 vakalarında araştırma altındadır. Gerçek etkinliği belirlemek için daha birçok kişinin bu ilaçlarla tedavi edilmesi gerekecek.

(vii) Bir aşılama stratejisi geliştirilebilir mi?

Virüs yayılmasını kontrol altına almak için etkili bir strateji aşıdır. SARS-CoV ve MERS-CoV salgınları sırasında, aşı stratejileri geliştirmek için çok sayıda araştırma yapılmıştır. Bununla birlikte, SARS salgınının durması ve MERS-CoV'nin insandan insana asgari düzeyde bulaşması, bu müdahalelerin insanlarda test edilmesini kısıtladı. SARS-CoV-2'nin ortaya çıkmasıyla, koronavirüs aşılarının geliştirilmesine yeni bir ivme kazandırıldı. Başak alt birimi, DNA, RNA, tam virion ve nanopartikül aşıları dahil olmak üzere SARS-CoV-2'ye karşı aşı geliştirmek için kullanılan çeşitli platformlar vardır.

Hücreler ve hayvan modellerinde yapılacak testler, hangisinin insanlarda başarılı olma olasılığının en yüksek olduğunu belirleyecektir.

(viii) SARS-CoV-2'ye konağın yanıtı ve COVID-19'un patolojisi nedir?

COVID-19'u tedavi etmeye ve önlemeye yardımcı olacak terapötik ve aşı seçeneklerini aramaya yönelik ilk çabadan sonra, konakçının enfeksiyona verdiği yanıtı ve hastalığın patolojisini daha iyi anlamak önemli olacaktır. Bir ön koşul aşaması elbette uygun hayvan modellerinin geliştirilmesi olacaktır. SARS-CoV-2'nin patolojiye nasıl neden olduğunun ve konağın nasıl tepki verdiğinin daha iyi anlaşılması, daha ileri terapötik yolların yönlendirilmesine yardımcı olabilir.

Diyabet gibi komorbiditelerin, konakçının enfeksiyona verdiği yanıtı nasıl etkilediğini anlamak, COVID-19'u daha iyi anlamak için de önemli olacaktır.

(ix) SARS-CoV-2 neden insan popülasyonunda SARS-CoV veya MERS-CoV'den daha hızlı yayılıyor gibi görünüyor?

21.yüzyılda ortaya çıkan diğer iki yüksek derecede patojenik koronavirüs ile karşılaştırıldığında, SARS-CoV-2 insan popülasyonunda çok iyi yayılıyor gibi görünüyor. Durumun neden böyle olduğunu anlamak ilginç olacaktır. SARS-CoV ve SARS-CoV-2, ACE2'nin aynı hücre reseptörünü kullanıyor gibi görünüyor, bu da benzer bir tropizmi öne sürüyor, ancak yeni koronavirüs, sadece vaka sayısına ve ortaya çıkma hızına bağlı olarak çok daha verimli bir şekilde yayılıyor gibi görünüyor. SARS-CoV-2'nin başak proteinindeki furin bölgesi gibi proteolitik bölünme bölgelerinin etkilenip etkilenmediği, bu salgını ve bir sonraki salgını belirlemek için önemli olacaktır.

İnsan popülasyonunda yayılma potansiyeli olan yarasalarda bulunan başka birçok koronavirüs vardır.

(x) İnsan popülasyonuna girecek bir sonraki koronavirüs ne olacak?

Geçtiğimiz 18 yıl, insan popülasyonunda önemli morbidite ve mortaliteye neden olan üç yeni koronavirüsün ortaya çıktığını gördü.

Hayvan popülasyonlarındaki virüslerin sürekli gözetimi ve zoonotik olayları etkileyen faktörlerin anlaşılması, gelecekteki salgınları sınırlandırma girişimleri için çok önemlidir.

Sonuç

2020 yılı, COVID-19 hastalığına neden olan hızlı, küresel bir SARS-CoV-2 virüsü salgını ile başladı. Virüs, yarasalardan zoonotik bir olayda insanlara bulaşmış gibi görünüyor. SARS-CoV-2 virolojisi ve epidemiyolojisinin tüm yönleriyle ilgili araştırılması gereken birçok soru var. Bu sorular, virüsün nasıl ortaya çıktığından, nasıl yayıldığına ve hastalığın nasıl ortaya çıktığına kadar değişir.

Ancak küresel salgın büyümeye devam ederken en acil olanı, yalnızca bu salgını değil, gelecekteki koronavirüs yayılma olaylarını tedavi etmek için etkili aşı ve tedavi stratejileri geliştirebilir miyiz?

KAYNAK : American Society for microbiology March/April 2020 Volume 5 Issue 2 e00203-20 Stuart Weston, Matthew B. Frieman, Department of Microbiology and Immunology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA